急性脑梗死合并使用依达拉奉（Edaravone）与奥扎格雷（Ozagrel）治疗的临床疗效研究

The Clinical Effect of Combination Therapy with Edaravone and Sodium Ozagrel for Acute Cerebral Infarction  （日本）脑神经 55（7）：589—593， 2003

福井县济生会医（病）院脑神经外科

Yasushi Takabatake（たかばたけやすし等）

摘要  作为脑梗死治疗药物中的新药依达拉奉（Edaravone），由于其具有与传统上使用以抗血栓药物治疗为主的不同作用机理，（使人们）在期待着该药物在单独使用或者合并使用后产生更好的临床疗效。我院从2001年6月1日至2002年3月末，对于发病24小时以内的急性脑梗死患者、合并使用依达拉奉（Edaravone）与奥扎格雷（Ozagrel）治疗后，与以往单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗进行了临床疗效比较。依达拉奉（Edaravone）与奥扎格雷（Ozagrel）合并使用治疗的62例中，腔隙性梗死32例（52%）；动脉粥样硬化血栓性脑梗死19例（31%）。出院时我们使用改良Rankin量表（mRS）评分方法；全部脑梗死组中，包括动脉粥样硬化血栓性脑梗死一组中：合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组的改良Rankin评分（mRS）从 0到1的自立病例，比较单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗组，评分上具有统计学意义的明显增加；同时，mRS评分的改善程度（同一病例入院时与出院时mRS的评分之差）：合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组，与单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗组的临床疗效作比较：也显示具有统计学意义上的明显改善。但是：在腔隙性脑梗死治疗组进行比较时，未见到在临床疗效改善上有差别。因此，我们认为：急性脑梗死时合并使用依达拉奉（Edaravone）的治疗，尤其是在动脉粥样硬化血栓性脑梗死的治疗中，具有统计学上明显疗效的治疗作用。

关键词： 急性脑梗死   依达拉奉（Edaravone）   奥扎格雷（Ozagrel）

前言

  美国FDA于1996年批准了对于急性脑梗死患者在发病3小时以内可以使用r-PA后，树立了脑血管疾病的急诊观点。重新认识了对于急性脑血管疾病（脑发作）的急诊治疗作用。从山口对于急性脑梗死情况的调查报告及2000年开始的健康保险中也可以看出：被保险者中脑血管疾病患者及其重症者在保险中所占的比例明显增加。可以反映出对于急性脑血管疾病急性期治疗的重要性。

  我国（日本）对于脑梗死的急性期治疗，1992年使用奥扎格雷（Ozagrel），1996年增加Argatroban（MD-805），扩大了治疗方法。从1980年前的以尿激酶为主要治疗手段，至今又经过了几个不同治疗阶段。尤其是2001年6月出现的依达拉奉（Edaravone）治疗方法后，治疗水平明显提高。依达拉奉（Edaravone）又称自由基清除剂。对于脑缺血时神经细胞膜所产生的自由基有清除作用，对于神经细胞膜起到保护作用。属于脑保护药物，在脑保护的作用中，由于具有与传统的抗栓治疗作用机理不同，因此，当与传统药物合并使用后，可以期望疗效有进一步的改善。

  我们在脑梗死发病24小时以内的患者合并使用依达拉奉（Edaravone）与 奥扎格雷（Ozagrel）治疗后，发现其具有明显优于以往单独使用奥扎格雷（Ozagrel）的疗效。现报告如下：

1． 病例和方法

  依达拉奉（Edaravone）被保险认可后的2001年6月日到2002年3约1日的10个月间，发病24小时以内的脑梗死患者合并使用依达拉奉（Edaravone）与奥扎格雷（Ozagrel）治疗作为一组（简称为合并治疗组）；对照组取自依达拉奉（Edaravone）被保险认可之前的10个月中（2000年8月1日至2001年5月31日），在我院的发病24小时以内脑梗死患者单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗为一组（简称为单独治疗组）。脑梗死的分类按照NINDS-III的临床分类法。并且根据MRI，MRA，脑血管造影等作回顾性分析。分枝动脉粥样硬化亦归属于动脉粥样硬化血栓性脑梗死类型中。依达拉奉（Edaravone）每次30mg，一天二次作静脉点滴；奥扎格雷（Ozagrel）每次80mg，一天二次作静脉点滴。治疗时间原则上定为二周，但是症状明显改善后则及时停药，尤其是依达拉奉（Edaravone）与 奥扎格雷（Ozagrel）合用治疗组的病例因改善明显，常需提前停用其中的一种药物。疗效评价使用改良Rankin量表（mRS）方法。分别计算入院时与出院时mRS评分，以及出院与入院时mRS的评分差（改善度）。年龄、男女比以及改良mRS的评分方法计算，使用Student T检验方法以检查统计显著意义差异。比较mRS评分时，使用Mann-Whitney的U检验，以P〈0.05为有统计意义。

II 结果

2001年6月1日到2002年3约1日的10个中，来院治疗的脑梗死患者125例，其中发病24小时以内的脑梗死患者62例。单独使用奥扎格雷（Ozagrel）的病例有76例。合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组：年龄69.9+-11.3岁,男性34例;女性28例。对照组单独使用 奥扎格雷（Ozagrel）治疗组：年龄71.3+-10.3岁、男性52例、女性24例。二组之间的年龄和男女比无统计意义差异。

合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗的62例中，腔隙性梗死32例（52%）；粥样硬化血栓性脑梗死19例（31%）；心源性脑梗死4例（6%）；分类不明7例（11%）；单独使用奥扎格雷（Ozagrel）76例：腔隙性脑梗死32例（42%）；粥样硬化血栓性脑梗死30例（39%）；心源性脑梗死6例（8%），分类不明8例（11%）。对于二组的心源性脑梗死病例，在入院时并无心律不齐等症状，而是以其他类型的脑梗死住院治疗，在明确有心房纤颤等后方诊断为心源性脑梗死。单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗组中，未出现有出血性脑梗死等并发症状。合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组的治疗时间为3—14天，因症状有明显的改善，大多病例在一周左右停止使用依达拉奉（Edaravone）。

图1与图2为二组在入院时mRS的评分；以及入院时不同病种mRS的评分，均显示无统计学差异。

  出院时全部脑梗死患者的mRS评分，如图3与图4所示：合并使用依达拉奉（Edaravone）者,能够达到0—1的能自立病例为62.9%;而单独使用奥扎格雷（Ozagrel）着者，能够达到0—1级别的能自立病例为48.7%,二者具有统计学差异 (P=0.049); 粥样硬化血栓性脑梗死mRS能够达到0—1级别的自立病例中，合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗者为52.6%,而单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗者为23.3%,二者之间有统计学差异 (P=0.0038)。但是，腔隙性脑梗死患者中,合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组为71.9%;而单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗组为59.3%,二组之间无统计学差异。(P=0.296)。

  mRS的改善度（即入院与出院时的mRS差），全例脑梗死病例有如图5：合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组与单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗组之间有统计学差异（P=0.032）；以病种分类如图6所示，腔隙性脑梗死患者之间无统计学差异;而粥样硬化血栓性脑梗死患者中,合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组与单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗组之间具有非常显著差异 (P=0.005)。

  以住院天数做比较：所有脑梗死病例：合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组为27.7+-37.8日;单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗组为34.6+-19.0日;从病种分类看:粥样硬化性脑梗死患者,合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组为35.4日;单独使用奥扎格雷（Ozagrel）治疗组为43.5+-24.3日;腔隙性脑梗死患者治疗组中,合并使用依达拉奉（Edaravone）治疗组为23.7+-12.5日,单独使用 奥扎格雷（Ozagrel）治疗组为23.8+-15.1(图7)。以上数据均无统计学意义。

III  讨论

  进入1990年代后，作为急性脑梗死的治疗药物，（日本）认可二种药物：Argatroban（MD-805）和奥扎格雷（Ozagrel）二种。其作用机理，前者是抗凝血酶（纤维蛋白酶）；后者是血栓素合成抑制剂，均是抗血栓，改善流变等作用。以往的研究表明：Argatroban对于粥样硬化血栓性脑梗死，尤其是皮层细血管有效；奥扎格雷（Ozagrel）对于腔隙性脑梗死的穿通枝有效。已经明确：粥样硬化血栓性脑梗死时使用Argatroban与奥扎格雷（Ozagrel）相比较，其临床上的改善程度相同。发病2小时来院的脑梗死病人，有很多病人在CT检查上看不到责任病灶。而入院后直接能作MRI，MRA检查的情况较少。故大多数情况下，很难鉴别出粥样硬化性脑梗死或者是腔隙性脑梗死的诊断。奥扎格雷（Ozagrel）对于粥样硬化血栓性脑梗死及腔隙性脑梗死二者的治疗均有效的常用药物。所以我院使用奥扎格雷（Ozagrel）比Argatroban多。并且进一步与依达拉奉（Edaravone）合并使用，并就其疗效与单独使用奥扎格雷（Ozagrel）比较；至于依达拉奉（Edaravone）与Argatroban的合并使用问题，有待今后进一步的研究。

  自由基清除剂的依达拉奉（Edaravone），具有清除自由基、抗氧化作用等等。有着明确的脑组织的保护作用。由于其作用机理与以往的药物不同，显示了脑梗死急性期治疗新的前景。 本文的研究表明：粥样硬化血栓性脑梗死的治疗中，根据mRS积分，合并使用依达拉奉（Edaravone）与 奥扎格雷（Ozagrel）一组，比较单独使用奥扎格雷（Ozagrel）一组有统计学上的有效性。但是，对于腔隙性脑梗死的治疗作用，二者未显示有统计学上的差异。可能与腔隙脑梗死的缺血范围较小，依达拉奉（Edaravone）的脑保护作用不能发挥。以及腔隙性脑梗死的临床症状本来比较轻，难以看出进一步的改善程度。

  依达拉奉（Edaravone）仅仅是自由基的清除作用，实验已经证明：其与奥扎格雷（Ozagrel）及Argatroban对于血小板的抗凝作用无影响。所以说明依达拉奉（Edaravone）的有效性和安全性。

  从本研究可以看出：发病后24小时的急性脑梗死患者，如果是粥样硬化性脑梗死患者，使用与依达拉奉（Edaravone）与 奥扎格雷（Ozagrel）的合并治疗；但对于腔隙性脑梗死患者则仅仅使用奥扎格雷（Ozagrel）则可。但是，在临床上早期CT很难鉴别出粥样硬化性脑梗死与腔隙性脑梗死。不可能均作MRI的检查，所以在合并使用依达拉奉（Edaravone） 奥扎格雷（Ozagrel）治疗时：如果症状能很快改善者，说明腔隙性脑梗死可能性较大；并且中止依达拉奉（Edaravone）的方法较为现实。

结束语

对于发病24小时以内的急性脑梗死患者，本文将合并依达拉奉（Edaravone）与单独使用奥扎格雷（Ozagrel）作一比较：

1．  全体脑梗死患者，出院时mRS评分中，达到0—1级别的比例，合并使用依达拉奉（Edaravone） 与单独使用奥扎格雷（Ozagrel）组比较，有明显意义的统计学上改善。

2．  粥样硬化血栓性脑梗死患者，出院时mRS与出院时的mRS改善度，合并使用依达拉奉（Edaravone）与单独使用奥扎格雷（Ozagrel）相比较，有明显意义的统计学上改善。

3．  腔隙性脑梗死患者，合并使用依达拉奉（Edaravone）与奥扎格雷（Ozagrel）比较，无统计学上的差异。

以上结论：合并使用依达拉奉（Edaravone）与奥扎格雷（Ozagrel），对于发病24小时以内的急性脑梗死患者，尤其是对于粥样硬化血栓性脑梗死患者具有有效性。